面对迅猛发展的新冠疫情，我国亟需高效抗新冠病毒药物。尽管辉瑞公司的Paxlovid（奈玛特韦-利托那韦）和国产原研药阿兹夫定早已获得应急附条件批准治疗Covid-19，但或由于供应不足，或由于缺乏高质量证据，其远远不能满足临床需求。
北京时间今日清晨，《新英格兰医学杂志》（NEJM）发表一项中国非劣效性3期随机对照临床试验，其结果表明，对于有高危因素的轻中度Covid-19成人患者，在至持续临床康复时间方面，国产VV116非劣于Paxlovid（4天 vs. 5天；风险比，1.17；95%置信区间，1.02~1.36），且不良事件更少。
这项试验由上海瑞金医院赵任教授、上海仁济医院皋源教授和上海瑞金医院宁光院士牵头，在7家上海医院开展，是omicron变异株流行期间首个针对Covid-19患者开展的国产口服抗病毒药物“头对头”3期临床试验。VV116是由中国科学院上海药物研究所与武汉病毒研究所、新疆理化技术研究所等单位共同研发的一种新冠病毒RNA复制酶小分子抑制剂。
这是NEJM发表的首个中国自主研发的新冠创新药临床试验，其在3~5月的上海极度困难时期高质量完成，尤为难能可贵。《NEJM医学前沿》特邀药理学家、中科院院士丁健教授和呼吸重症专家曹彬教授分别从药理学和临床试验角度解读这项研究。
中日友好医院呼吸与危重症医学科；国家呼吸医学中心；中国医学科学院呼吸病学研究院突发公共卫生事件下开展临床试验本身就面领诸多困难，尤其是需要与疫情抢时间，在暴发窗口期完成新药的效力验证，最为关键的就是快！这样的临床试验结果将为后续该传染病再次暴发或者大流行提供重要的参考价值。VV116是我国首个国产靶向新冠病毒RdRp的小分子药物抑制剂。在2022年3至5月的上海疫情期间，研究者快速设计并开展了一项头对头的非劣效性临床试验（ChiCTR2200057856，NCT05341609），目前该药物临床试验结果通过同行评议，于北京时间12月29日在《新英格兰医学杂志》（NEJM）上发表[1]。该研究首次报道了omicron流行情况下使用VV116和Paxlovid对高危因素的人群症状改善时间的数据，可以为后续临床试验设计以及临床用药指导提供重要参考价值。为更好理解研究初衷和临床试验设计，有必要先梳理一下当时临床试验的背景。首先，一系列高质量临床研究相继证明：小分子抗病毒药物molnupiravir（莫努匹韦；发病5天内）、Paxlovid（发病5天内）和瑞德西韦（发病7天内）早期使用，可减少具有高危因素人群重症和死亡事件发生。这些临床试验主要集中在2020~2021期间，主要流行delta毒株，而且大多数受试者未接种新冠疫苗。但在VV116研究设计时，有几个重要因素需要考虑：（1）上海的流行毒株为omicron BA.2，致病力较delta下降；（2）我国上海地区大部分人群完成了疫苗接种；（3）Paxlovid已经被我国CDE批准并被纳入卫健委诊疗方案，成为具有高危因素人群标准抗病毒药物。研究团队设计了多中心随机对照非劣效的临床试验，旨在评估VV116 vs. 对照药物（辉瑞Paxlovid）对轻型和普通型具有高危因素的Covid-19患者的疗效。初始临床主要终点设置了转重和症状恢复时间。研究团队为了抢时间，妥协了部分严谨性，包括未开展双盲设计（因为双盲需要进行药品准备）。从试验过程文件，我们可以发现VV116临床试验最终放弃了双终点，仅保留了症状缓解时间这一个临床终点。可能是由于研究团队在试验执行过程中发现omicron致病性下降，导致重症事件发生概率极低。也正如预期，结果表明两组进展为重型的受试者人数为0。也就是说，研究团队并非直接以症状改善时间作为临床终点，进行非劣临床试验设计，而是原计划以临床转重作为终点开展的非劣设计。奈何omicron致病性下降导致该终点无法实现，研究团队被迫选择症状改善作为终点。最终VV116和Paxlovid组各招募384和387受试者。人口学信息和基线情况结果表明仅有23.4%未接种新冠疫苗；92.1%属于轻型。主要终点（临床症状恢复时间）结果表明，VV116 组中位症状恢复时间为4 天，Paxlovid组症状恢复时间为5天（风险比，1.17；95%置信区间，1.02~1.36）。众所周知，抗病毒药物距离发病的使用时间，是影响药物效果的关键因素。发病时间5天内使用抗病毒药物两组间无明显差异。按照年龄、疫苗、疾病严重程度、发病时间等因素进行亚组分析，结果均与全分析集（FAS）结果保持一致，即VV116与Paxlovid在临床症状恢复时间方面相当。病毒学结果是评估抗病毒药物十分重要的次要临床终点。在新冠病毒（鼻咽拭子）转阴方面，两组也保持了相当的水平。
至症状恢复时间
在安全性方面，VV116与Paxlovid也表现出类似良好的安全性，甚至在某些不良反应发生率方面低于Paxlovid，尤其是味觉障碍。Paxlovid是奈玛特韦（3CL抑制剂）和利托那韦（用于提高血药浓度）的复合制剂，其中利托那韦因通过肝脏的CYP3A4酶代谢，与众多药物存在相互作用（可具体参考说明书或使用说明）。对部分无法停用基础用药的患者十分不便。因此，在安全性和用药方便性方面，VV116可能更为良好。
从目前情况来看，靶向减少重症发生这一适应证已经基本不可能完成。针对新冠门诊轻症患者的症状改善适应证，是目前尚未被满足的临床需求。由于流行毒株始终在发生变化，相应的临床症状也出现了不同程度改变。美国FDA在2020年9月公布的Covid-19药物临床试验指导原则将14项症状作为主要终点，这是针对早期的新冠毒株症状。VV116研究所采用的临床症状缓解修改为11个症状的缓解，未包含味觉障碍、嗅觉障碍、乏力/疲劳。近期日本盐野义制药公司的抗新冠病毒新药ensitrelvir在日本获批，其在今年10月ISIRV-AVG的Webinar上分享临床试验结果也表明，倘若采用FDA公布的14项症状作为主要终点进行评估将不能获得阳性结果。而采用5项核心症状抗病毒药物可以缩短病程约1天左右，而且针对每一项症状评分也获得相同的获益。因此，不断变化的外部环境不仅是VV116研究团队需要面临的，对其他新药临床试验团队也是一个重大考验。最后，在面对疫情重大压力下，仍坚持高标准开展新药临床试验的困难可想而知，我们向所有在疫情期间开展严谨科学研究的团队和受试者及家属表示敬意，感谢他们为新冠患者诊疗进步所做的努力，不断积累可靠循证依据，保障患者的临床获益。
丁健
中国科学院大学药学院
抗新冠病毒药物是有效应对疫情的重要手段之一，尤其是我国在疫情有效防控取得积极重大成果的基础上，出台二十条优化措施和疫情防控新十条，实施疫情更加科学精准防控，更加需要加强抗新冠药物的研发、生产和储备。口服小分子抗新冠病毒药物具有使用方便、可及性好等方面的优势，将在当前和今后疫情防控中发挥重要作用。这项由上海瑞金医院赵任教授、上海仁济医院皋源教授和上海瑞金医院宁光教授牵头，7家来自上海的医院参与的“VV116与奈玛特韦-利托那韦口服治疗Covid-19比较”的临床研究结果表明，VV116与帕罗韦德（Paxlovid，奈玛特韦-利托那韦）对比，在患者持续临床恢复时间、病毒核酸转阴等方面，VV116均非劣于Paxlovid，且不良事件的发生率低于Paxlovid [1]。VV116是中国科学院上海药物研究所与中国科学院武汉病毒研究所、中国科学院新疆理化技术研究所等单位共同研发的一款新型口服核苷类抗新冠病毒小分子药物。VV116研发团队已经发表的部分临床前研究结果表明[2]，VV116的核苷三磷酸形式能浓度依赖地抑制新冠病毒RNA复制酶（RdRp）的活性，IC50约为0.67 μM；在Vero E6细胞模型中，VV116表现出较强的抑制新冠病毒原始毒株复制的活性，EC50约为0.35 μM；在感染新冠病毒的小鼠模型中，VV116经口给药50 mg/kg，一天两次，连续5天，可有效清除病毒。此外，VV116在omicron变异株上也显示了有效的抗病毒活性，EC90约为0.64 μM [3]。临床前研究结果还表明，VV116安全性良好，且Ames试验、染色体畸变试验及体内骨髓微核试验结果均为阴性，无遗传毒性风险[2,4]。在国内完成的三项1期临床研究中，单次给药剂量最高达1200 mg、多次给药剂量最高达600 mg（一天两次，连续5.5天）。这些试验结果表明，VV116安全性良好，未观察到严重的三级以上的不良事件（AE）[4]。RNA复制酶作为病毒转录复制的核心组件，是抗新冠病毒药物研发的重要靶标之一，且其功能在病毒变异中高度保守，针对此靶标研发的抗新冠病毒药物不易受病毒变异的影响。临床前研究和1期临床研究，已经确证了VV116抗新冠病毒的活性和安全性[2-4]，该项VV116与Paxlovid口服治疗Covid-19比较的临床研究，进一步验证了VV116治疗omicron变异株感染患者的有效性和安全性。比较口服VV116和奈玛特韦-利托那韦治疗Covid-19的试验VV116 versus Nirmatrelvir–Ritonavir for Oral Treatment of Covid-19Cao Z, Gao W, Bao H, et al. DOI: 10.1056/NEJMoa2208822奈玛特韦-利托那韦已在多个国家获得治疗Covid-19的紧急使用授权。但目前供应量低于全球需求量，因此有必要研发需要更多治疗方案。VV116是对SARS-CoV-2具有强效活性的口服抗病毒药。我们在SARS-CoV-2 B.1.1.529（omicron）变异株引起疾病暴发期间开展了一项3期、非劣效性、观察者设盲的随机试验。进展风险高的有症状轻度至中度Covid-19成人患者被分配接受5天VV116或奈玛特韦-利托那韦治疗。主要终点是截至第28天时，至持续临床康复的时间。持续临床康复的定义为所有Covid-19相关目标症状减轻至每项症状总分连续2天为0或1分（范围为0~3分，评分较高表示症状较严重；11项量表的总分范围为0~33分）。如果风险比的双侧95%置信区间下限大于0.8，则认为证明非劣效性（风险比大于1表示VV116组至持续临床康复的时间比奈玛特韦-利托那韦组短）。共计822名参与者接受了随机分组，771人接受了VV116（384人）或奈玛特韦-利托那韦（387人）。在至持续临床康复的时间方面，VV116与奈玛特韦-利托那韦相比的非劣效性在主要分析中得到证明（风险比，1.17；95%置信区间[CI]，1.01~1.35），并在最终分析中得以维持（中位数，VV116组4天，奈玛特韦-利托那韦组5天；风险比，1.17；95% CI，1.02~1.36）。在最终分析中，在至症状持续消退的时间（11项Covid-19相关目标症状中，每项连续2天为0分）和至SARS-CoV-2检测首次呈阴性的时间方面，两组之间无明显差异。截至第28天，两组均无参与者死亡或进展至重症Covid-19。VV116组的不良事件发生率低于奈玛特韦-利托那韦组（67.4% vs. 77.3%）。在有进展风险的轻度至中度Covid-19成人患者中，在至持续临床康复的时间方面，VV116不劣于奈玛特韦-利托那韦，并且安全性问题很少。（由苏州旺山旺水生物医药有限公司等资助；在ClinicalTrials.gov注册号为NCT05341609；在中国临床试验注册中心注册号为ChiCTR2200057856。）
参考文献
1. Cao Z, Gao W, Bao H, et al. VV116 versus nirmatrelvir–ritonavir for oral treatment of Covid-19. N Engl J Med 2022 December 28 ((Epub ahead of print).2. Xie Y, Yin W, Zhang Y, et al. Design and development of an oral remdesivir derivative VV116 against SARS-CoV-2. Cell Res 2021;31:1212-1214.
3. Qian H, Wang Y, Zhang M, et al. Safety, tolerability, and pharmacokinetics of VV116, an oral nucleoside analog against SARS-CoV-2, in Chinese healthy subjects. Acta Pharmacol Sin 2022;43:3130-3138.
4. Zhang R, Zhang Y, Zheng W, et al. Oral remdesivir derivative VV116 is a potent inhibitor of respiratory syncytial virus with efficacy in mouse model. Signal Transduct Target Ther 2022;7:123.
作者介绍
丁健，药理学家、中国工程院院士。现任中国科学院大学药学院院长，曾任中科院上海药物研究所所长（2004-2013）、新药研究国家重点实验室主任，并先后担任“重大新药创制”科技重大专项总体组成员及“十一五”、“十二五”重大专项“化学创新药物研发体系建设”大平台项目首席科学家、中科院战略先导A类科技专项首席等。兼任Acta Pharmacol Sin主编及Eur J Pharmacol、Mol Pharmacol等多个国际学术杂志编委。长期致力于分子靶向抗肿瘤药物研发和个性化研究。在Cell、Cancer Cell等杂志上发表论文340余篇，获国内外授权发明专利150余项。获国家自然科学奖二等奖（2项）、国家科技进步二等奖、第二届全国创新争先奖章、中科院杰出科技成就奖等重要奖项十余项。
曹彬，主任医师，教授，博士研究生导师，教育部长江学者，国家杰出青年科学基金获得者。现任中日友好医院副院长，呼吸中心副主任（常务），呼吸与危重症医学科主任兼二部主任。中国医学科院呼吸病学研究院常务副院长。中华医学会呼吸病学分会副主任委员。国际流感和其他呼吸道病毒感染－抗病毒工作组成员。任多种期刊编委或主编，包括《NEJM医学前沿》编委，Clinical Respiratory Journal副主编，《中华医学杂志》通讯编委等。曾获吴杨奖、树兰医学青年奖等。精于各类呼吸道感染的诊治。参与或主持编写多部国际国内指南和专家共识，如《中国成人社区获得性肺炎诊断和治疗指南（2016版）》和《人感染 H7N9 禽流感诊治方案（2017年第一版）》。
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